Acumulación de ácidos grasos en membrana de esfingomielina

Abstract

Trabajo de Máster Universitario en Simulación Molecular (2021/22). Directores: Dr. D. Pablo Llombart González; Dr. D. Juan Luis Aragonés Gómez. La simulación molecular de membranas biológicas está en pleno auge, gracias al desarrollo de la tecnología y las inquietudes del colectivo científico en dilucidar el comportamiento real de las membranas celulares. No obstante, poco se sabe acerca de las interacciones de ácidos grasos de cadena larga (VLCFAs) con las membranas biológicas. Este estudio puede jugar un papel importante en el conocimiento sobre las interacciones en la membrana. El objetivo principal de este trabajo es analizar cómo VLCFA se adapta estructuralmente a una bicapa fluida de esfingomielina (SMP), a diferentes concentraciones de VLCFAs. Concretamente, se seleccionaron C26:0-lisofosfatidilcolina (C26) y C24:0-lisofosfatidilcolina (C24) debido a que su acumulación es característica en enfermedades del metabolismo lipídico. Para ello, se estudiaron las propiedades membranales a concentraciones crecientes de C24, C26 (0.1, 0.2 y 0.3 en cada uno) y en presencia de ambos (0.1-0.1, 0.1-0.2 y 0.2-0.1 en C24, C26 respectivamente) para la membrana de SMP. En cuanto a la temperatura, se empleó 310 K, para tratar de simular las condiciones de una membrana celular en un organismo vivo. En cuanto al entorno experimental, se accedió a la máquina “Camaragibe” de los ordenadores de la Universidad Complutense de Madrid a distancia. Se empleó el paquete de software libre GROMACS y el campo de fuerza GOMOS-54A7 para los lípidos y SPC para el agua. En dicho entorno, se analizaron perfiles de densidad, área por lípido y fluctuaciones de membrana. Concentraciones crecientes de ambos ácidos grasos modifican la densidad, fluctuación, ancho y área por lípido de la membrana, disminuyendo permeabilidad y aumentando la compactación lipídica. Concentraciones elevadas están vinculadas a la interdigitación de C24 y C26 en el espacio intermonocapa, exhibiendo un probable desajuste hidrofóbico e interacción de ambos VLCFAs con ambas monocapas. Nuestros resultados generan una visión inicial para establecer una relación entre acúmulo de VLCFAs y las propiedades membranales, muerte celular y fisiopatología propia de enfermedades del metabolismo lipídico.

The molecular simulation of biological membranes is booming, thanks to the development of technology and the concerns of the scientific community in elucidating the real behavior of cell membranes. However, little is known about the interactions of long-chain fatty acids (VLCFAs) with biological membranes. This study can play an important role in understanding membrane interactions. The main objective of this work is to analyze how VLCFA structurally adapts to a fluid sphingomyelin bilayer (SMP), at different concentrations of VLCFAs. Specifically, C26:0-lysophosphatidylcholine (C26) and C24:0-lysophosphatidylcholine (C24) were selected because their accumulation is characteristic of lipid metabolism diseases. For this, the membrane properties were studied at increasing concentrations of C24, C26 (0.1, 0.2 and 0.3 in each) and in the presence of both (0.1-0.1, 0.1-0.2 and 0.2-0.1 in C24, C26 respectively) for the SMP membrane. Regarding the temperature, 310 K was used, to try to simulate the conditions of a cell membrane in a living organism. Regarding the experimental environment, the "Camaragibe" machine of the computers of the Complutense University of Madrid was accessed remotely. The GROMACS free software package and the GOMOS-54A7 force field were used for lipids and SPC for water. In said environment, density profiles, area per lipid and membrane fluctuations were analyzed. Increasing concentrations of both fatty acids modify the density, fluctuation, width and area per lipid of the membrane, decreasing permeability and increasing lipid compaction. High concentrations are linked to the interdigitation of C24 and C26 in the intermonolayer space, exhibiting a probable hydrophobic mismatch and interaction of both VLCFAs with both monolayers. Our results generate an initial vision to establish a relationship between the accumulation of VLCFAs and membrane properties, cell death and the pathophysiology of lipid metabolism diseases.